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水飛薊素藥學研究進展綜述2

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水飛薊素藥學研究進展綜述2

發布日期:2016-07-27 作者: 點擊:

製劑研究

  水飛薊素目前劑型有口服製劑:水飛薊素片、益肝靈片、水飛薊賓卵磷脂複合物硬膠囊。商品名有:利肝隆,利加隆,益肝靈等。注射劑:主要是做成水飛薊賓衍生物,如:葡-N·甲胺鹽,二乙胺鹽,N,二甲基甘氨酸鹽,玻淚酸酶鈾鹽等或製成包合物再做成水溶性注射劑。 在我國,生產水飛薊素製劑有幾十年的曆史,常見的劑型主要為片劑、膠囊,現在尚有德國馬博士製藥廠生產的水飛薊素製劑在我國銷售。這些製劑主要為水飛薊素提取物或遊離水飛薊賓,在其釋放度和生物利用度試驗中發現結果均不理想。有的製劑根本不能有效崩解,影響釋放。李鋼等對國產與進口的水飛薊素片的溶出度實驗結果也證明了這一點。[11]

  由於水飛薊素難溶於水及一般有機溶劑,口服吸收差,其生物利用度較低,從而影響了其臨床療效。為改善其生物利用度, 國內外藥學工作者作了大量的工作。改善難溶性藥物吸收的措施一般有超細粉碎、成鹽,添加助溶劑等。近年來采用製成環糊精包合物、固體分散體,合成磷脂複合物,製成不同劑型等方法,研究表明,溶出度及生物利用度大大提高。

 1 成鹽、成酯製成注射劑

  國外對水飛薊賓一葡甲胺鹽、水飛薊賓·二偏琥珀酸酯鈉鹽、水飛薊賓·環糊精、水飛薊賓·磷酸鹽、水飛薊賓-磷脂酰膽堿複鹽等的研究報道較多。主要是水飛薊賓磷脂酰膽堿複鹽,是意大利Imverni della befra公司開發的脂溶性製劑,並於1985年7月申請歐州專利,同時也在美國、日本等十幾個國家申請專利。它不僅改善了水飛薊賓的生物利用度,提高了療效,而且還具有清除自由基、抗脂質過氧化等多種作用,因而應用範圍較廣。國內研製的水飛薊素複合物較局限僅限於水飛薊素水溶性衍生物如水飛薊賓.葡甲脂鹽、水飛薊賓·鄰苯二甲酸單酸納鹽的注射劑[1]。王鴻辰[2]等研究了水飛薊素在非水溶媒、複合溶媒中的溶解性能。結果表明:聚乙二醇-乙醇-水(5:2:3)混合溶媒中可溶解16mg/ml,可作為注射劑的溶媒。但製成的注射液加水稀釋至含水量占75%以上時即出現渾濁,因此隻可作肌肉注射,不宜靜脈注射。

2 固體分散技術的應用

  固體分散技術可通過增大藥物的表麵積,使藥物較快溶解,藥物在固體分散體中具較大的表麵積,載體又可抑製藥物聚集及對藥物有抑晶性等,從而大大提高溶解度和溶出速率,促進藥物的溶出和吸收。

  在固體分散體載體的應用中,最常用的水溶性載體為PEG4000和PEG6000,他們的熔點低,毒性小。在腸胃道易吸收,不幹擾藥物的含量測定,能夠顯著增加藥物的溶出速率,提高藥物的生物利用度。繆海均等[8]對水飛薊賓固體分散體膠囊的人體生物利用度進行了測定,比較了水飛薊賓固體分散體膠囊與片劑的藥代動力學參數,膠囊的Cmax和AUC0-1值較大。對兩種製劑的Cmax和AUC0-1、Tmax經T檢驗和方差分析,均有顯著性差異(P小於0.01),以片劑為標準,膠囊劑的相對生物利用度為F=219%,吸收優於片劑。

  固體分散技術是近幾十年發展起來的製劑新技術,是指製備製劑時固體藥物,特別是難溶性藥物的分散技術,該技術目前主要有藥物微粉化,製成粉狀溶液或溶劑沉澱物,製成固體分散體三大類。國內藥學工作者采用不同的水溶性載體將水飛薊素製成固體分散體,並對增溶方法進行了比較研究。

  陳大為等[12-14]曾分別製備水飛薊素PEG熔融物、PVP共沉澱物、環狀糊精包合物及分別製備了水飛薊素與可壓性澱粉、微晶纖維素、β-環狀糊精的研磨混合物,並與國產水飛薊素片及德國的利肝隆片進行比較,其溶解度與一定時間的最大溶出量均有了30-60倍數的提高。通過紫外、紅外及薄層掃描等多種分析方法的鑒定,固體分散體及研磨混合物中水飛薊素的結構未發生改變。

  鄧莉等[15]以尿素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆188等三種載體,用熔融法和共沉澱法製備水飛薊賓固體分散體,並進行差熱分析、X·射線粉末衍射分析以鑒別藥物在載體中的存在狀態,最後進行了體外溶出研究。結果表明水飛薊賓在PVP中以無定型存在,在泊洛沙姆188中以微細結晶存在,在尿素中大部分仍以晶體形式存在,少量以分子狀態存在。溶出研究結果表明,泊洛沙姆188作載體的水飛薊賓固體分散體的溶解度最大,溶出速度最快。

水飛薊素

  朱鉉等[16]研究了載體與表麵活性劑對水飛薊素固體分散體中水飛薊賓溶出速度的影響,得出了水飛薊素以聚乙二醇為載體的固體分散體提高水飛薊賓的溶出速率的結論。

  湯秀珍等[17]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙二醇6000,聚乙二醇6000與吐溫-80混合載體,製備固體分散體:以β-CD、HP-β-CD製備包合物,測定溶解度及體外溶出速度。結果:水中溶解度PVP固體分散體大於包合物,載體比例越大,藥物溶出愈快:比例相同時,PVP固體分散體溶出最快。結論:PVP K30作為水飛前素團體分散體的載體,載藥量大,增溶效果顯著。

  李風前等[18]研究了PEG6000固體分散體係對難溶性藥物增溶的相關晶格變化規律。結果,與原藥比較,固體分散體中的藥物的釋放速率明顯增大,PEG6000固體分散體係對難溶性藥物水飛薊素具有顯著的增溶作用。X-射線多晶衍射分析表明,PEG6000及藥物在國體分散體中的晶格點與麵間距離、衍射峰位移及相對強度等發生了規律性變化,藥物和載體間無相互作用。結論:PEG6000固體分散體的增溶作用與載體材料和藥物的晶格參數的改變密切相關。 

3 水飛薊素磷脂複合物

  從固體製劑角度來看,磷脂複合物為一種較為特殊的固體分散體,他有固定的熔點,是一種其化學本質較穩定,不同於藥物和磷脂的分子化合物(絡合物),該類化合物隨磷脂種類及藥物磷脂比例的不同而不同,一個磷脂分子可與不同數目的藥物分子結合。複合物光譜學特征推斷,藥物與磷脂的極性基團部分發生了較強的相互作用,抑製了分子中單鏈的自由轉動,而磷脂的兩個長脂肪酸鏈不參與複合反應,可自由移動,包裹了磷脂的極性部分形成一個親脂性的表麵,使複合物表現出較強的脂溶性。它改變了藥物的理化性質,使藥物的脂溶性增加,水溶性減少。促進藥物分子與細胞膜結合而促進吸收,提高藥物的生物利用度[19]。

  張光軍等對水飛薊賓-卵磷脂複合物理化性質進行了研究,通過紅外光譜和磷核磁共振波譜進行分析,水飛薊賓和卵磷脂分子中均含有多個碳原子,其碳核磁共振譜非常複雜,不易識別,而水飛薊賓中不含磷原子,卵磷脂中隻有一個磷原子,對照卵磷脂和水飛薊賓的磷核磁共振圖譜,即可判斷水飛薊賓與卵磷脂在磷酸根基團上是否生成新的化學鍵。作者認為,水飛薊賓和卵磷脂在適宜的條件下製備的是一種分子型複合物,水飛薊賓與卵磷脂之間沒有新的共價鍵形成,沒有新的化合物形成,故水飛薊賓及卵磷脂自身化學性質在體內不會改變。該複合物提高了水飛薊賓的脂溶性,故推測可以提高血藥濃度和生物利用度[20]。

  對水飛薊素磷脂複合物的研究較深入,文獻報道較多[19],用四氯化碳、鬼筆堿處理大鼠,造成肝損傷的病理模型,灌胃給予水飛薊素複合物,結果顯示AST和ALT明顯降低,而相應的水飛薊素僅引起兩種酶的輕微下降。究其原因,除磷脂複合物改善藥物的胃腸道吸收外,可能卵磷脂穩定肝細胞膜與水飛薊素抗肝活性產生了協同效應。

  Daniele Savio等[2]研究了水飛薊素與卵磷脂1:2比例製成的軟膠囊與其同比例混合的硬膠囊之間的差異,結果表明,軟膠囊的Cmax為硬膠囊的三倍,AUC-1是硬膠囊的2倍,Tmax也明顯縮短。Gatt等采用交換液相色譜法,分別測定了健康誌願者口服水飛薊素及其磷脂複合物的血漿藥物濃度,結果表明,磷脂複合物的達峰時間較長,峰濃度較高,消除半衰期快,曲線下麵積是遊離藥物的3倍。國內學者[21-22]采用HPLC 法對家兔體內生物利用度進行了研究,結果與Gatt等所測定的基本一致。Morazzoni P等[23]研究了大鼠體內口服給藥藥物動力學,結果表明:給予複合物後,水飛薊素在尿液與膽汁中的回收率較給予水飛薊素的有顯著提高,分別從0..032%和0.001%提高到3.26%和3.73%,血漿中水飛薊素的濃度也大大高於後者。可見磷脂複合物可促進水飛薊素的吸收,提高血漿和膽汁中藥物的濃度,從而提高了生物利用度。

小結

1 水飛薊素的化學成分基本清楚,但對於各異構體的分離還有待進一步研究。

2 HPLC法進行含量測定時,以水飛薊賓計算水飛薊賓及異水飛薊賓的量基本可行,但尚需進一步探討。質量控製以總黃酮和水飛薊賓的含量測定進行控製。

3 現階段新藥申報中存在的問題:主要是改劑型品種、申請已有國家標準的品種,在研究中製劑的劑量折算應以水飛薊素總黃酮含量進行折算。輔料用量、加入的分散劑選擇缺乏比較研究依據。對藥品的溶出及生物利用度是否有影響,安全性如何應提供依據。

4 目前國內已有磷脂複合物、固體分散技術應用於水飛薊素製劑的研究中,製成滴丸劑、軟膠囊劑、膠囊劑等。相信隨著製劑技術的發展、新輔料、複合型輔料、表麵活性劑的應用,將有望解決水飛薊素水溶性低而影響療效的缺點,充分利用我國大量種植的水飛薊資源,使水飛薊素更好的服務於人類,有更廣闊的應用前景。


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